DL-1 reduz apoB na hipercolesterolemia familiar sem esteatose hepática

Todos os medicamentos aprovados para a forma mais grave de colesterol elevado hereditário vêm com o mesmo efeito indesejado.

Em vez de resolverem tudo sem custos, impedem o fígado de montar as partículas que transportam colesterol e, como contrapartida, a gordura acaba por se acumular no próprio órgão.

Um grupo de investigadores decidiu que este compromisso não tinha de ser inevitável.

A partir de células hepáticas cultivadas em laboratório e seguindo o problema “de trás para a frente”, a equipa identificou uma classe de compostos capaz de reduzir a libertação de colesterol sem deixar o tecido do fígado com pior aspeto do que tinha à partida.

Quando os medicamentos falham

Este sistema avariado tem um nome: hipercolesterolemia familiar. Nesta doença, o recetor responsável por retirar colesterol da corrente sanguínea deixa de funcionar.

De acordo com um artigo de 2020, a forma mais ligeira surge em cerca de 1 em 300 adultos.

Já a forma homozigótica grave, muito mais rara (aproximadamente 1 em 300.000), torna os doentes quase totalmente não responsivos às estatinas.

Os valores de LDL mantêm-se perigosamente elevados. A doença cardíaca costuma aparecer cedo, por vezes ainda antes da idade adulta.

Existem terapêuticas de recurso. A lomitapida e a mipomersen atuam a montante, bloqueando a “linha de montagem” que forma, no fígado, as partículas que carregam colesterol.

Ambos os fármacos reduzem eficazmente o colesterol “mau”, mas ambos podem provocar esteatose hepática - uma acumulação de gordura que, com o tempo, vai lesando o órgão.

Fígados num prato

Stephen A. Duncan, professor de medicina regenerativa e biologia celular na Universidade Médica da Carolina do Sul (MUSC), levou a procura de alternativas mais seguras por um caminho pouco habitual. A sua equipa cultivou células hepáticas humanas funcionais a partir de células estaminais.

Essas células foram obtidas a partir de amostras de pele ou sangue reprogramadas e depois conduzidas, etapa a etapa, até se tornarem hepatócitos - as células “operárias” do fígado.

O seu comportamento aproxima-se do tecido hepático real, incluindo a forma como montam partículas transportadoras de colesterol para exportação.

Com este sistema, foi possível fazer uma triagem de fármacos em grande escala. Os investigadores testaram 10.000 compostos quimicamente diversos, selecionados de uma coleção proprietária de 130.000, à procura de moléculas que reduzissem a saída de colesterol sem intoxicar as células.

Um composto que se destacou

O marcador acompanhado foi a apoB, a proteína estrutural que envolve todas as partículas de LDL que saem do fígado. Menos apoB no prato significava menos colesterol em circulação.

As partículas que transportam apoB contribuem diretamente para a doença arterial. Há muito que se considera preferível travar a sua produção na origem do que lidar com as consequências.

Após várias rondas de filtragem, um composto emergiu como líder inequívoco. A equipa batizou-o de DL-1. Em dose baixa, reduziu a secreção de apoB em 40% em células hepáticas saudáveis e em 44% em células de um doente homozigótico.

O colesterol total no meio celular desceu 32 por cento.

Em termos de estrutura, o DL-1 pertencia a uma família química chamada tiois triazínicos e não se parecia com nenhum medicamento para o colesterol já existente.

Sem efeito de fígado gordo

Aqui surgiu a diferença em relação a tudo o que existia. A lomitapida e a mipomersen impedem que a gordura seja carregada para a apoB dentro do fígado - e a gordura que deixa de conseguir sair por essa via passa a acumular-se no interior das células hepáticas.

Com o DL-1, as células mantiveram um aspeto normal. Em cortes corados, não se observaram gotículas adicionais de gordura nem sinais de acumulação.

“Descobrimos que os níveis de apoB descem muito quando damos o fármaco às células. Os níveis de colesterol descem”, afirmou Duncan.

Esta diferença é o centro do resultado. Até este estudo, todos os medicamentos que diminuíam a produção de apoB também levavam à acumulação de gordura nos hepatócitos. O DL-1 quebrou esse padrão.

Ratinhos com células hepáticas humanas

Depois surgiu uma complicação. Quando os investigadores administraram tiois triazínicos a ratinhos com colesterol elevado, não se verificou qualquer efeito. Em testes lado a lado, as células hepáticas de rato simplesmente não reagiram ao composto.

O alvo molecular a que o DL-1 se liga no fígado parece não estar presente da mesma forma nas células de rato - o que ajuda a perceber porque é que as triagens habituais em roedores o teriam ignorado por completo.

A solução veio de um modelo animal pouco comum. Tratava-se de ratinhos geneticamente modificados para que mais de 70% das suas células hepáticas fossem humanas, repovoadas a partir de um dador.

Para os ensaios em animais, a equipa sintetizou uma versão mais solúvel, chamada DL-27. Ao longo de sete dias de administração diária, estes ratinhos humanizados apresentaram quedas acentuadas na apoB sérica, no colesterol total, no LDL e nos triglicéridos.

A Lp(a) - uma partícula lipídica distinta que aumenta o risco cardíaco a longo prazo e que a maioria dos fármacos para o colesterol não afeta - também desceu de forma substancial.

O colesterol “bom” manteve-se estável. Ao microscópio, o tecido hepático dos animais tratados era indistinguível do dos controlos.

O que muda a partir daqui

A maioria dos fármacos para o colesterol usados na prática clínica atua ao estimular o fígado a remover mais colesterol do sangue - uma estratégia que falha por completo quando o recetor está avariado. Em vez disso, o DL-1 corta o problema na origem, interrompendo a “linha de abastecimento”.

Mesmo fora da hipercolesterolemia familiar, este mecanismo sugere uma via para doentes que não respondem aos medicamentos de primeira linha.

Segundo um estudo, cerca de dois terços dos doentes com doença arterial coronária em terapia apenas com estatinas não atingem os seus objetivos de colesterol.

“Mostrar que se pode usar estas células estaminais humanas como sistema para modelar a doença, concluir um processo de descoberta de fármacos e encontrar um medicamento que poderia potencialmente ser usado para tratar um doente - isso é o auge da medicina personalizada”, disse Duncan.

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