Como a bolsa de glicerol da TNAP liga a produção de calor na gordura castanha à mineralização óssea

As células adiposas e as células ósseas têm missões quase opostas: umas queimam ou armazenam energia, enquanto as outras constroem e preservam o esqueleto.

Durante muito tempo, quem investiga o metabolismo e quem se dedica às doenças ósseas trabalhou em campos praticamente sem contacto.

Ainda assim, um novo estudo atravessou essa fronteira. Foi identificado um único enzima presente nos dois sistemas, accionado pelo mesmo gatilho molecular em ambos.

Uma segunda via de produção de calor

No modelo clássico, a produção de calor na gordura castanha depende de uma proteína chamada UCP1. Nos últimos anos, porém, os cientistas observaram que a gordura castanha continuava a gerar calor mesmo quando a UCP1 era desactivada.

O resultado foi um enigma: teria de existir uma segunda rota termogénica. A essa alternativa deram o nome de ciclo fútil da creatina, mas continuava por esclarecer o que o punha em marcha.

Na Universidade McGill (McGill), o Professor Lawrence Kazak liderou uma equipa no Instituto de Cancro Rosalind e Morris Goodman. O grupo conseguiu, por fim, identificar o factor que desencadeia esse processo.

O estudo apoia-se num artigo anterior que tinha confirmado a importância do ciclo na gordura castanha clássica, embora tivesse deixado em aberto o passo de activação.

Descobrir o interruptor

Quando o organismo degrada gordura armazenada em resposta ao frio, liberta glicerol. A equipa da McGill mostrou que este glicerol não fica simplesmente a circular como um resíduo metabólico.

Em vez disso, liga-se a um local até então não reconhecido num enzima chamado TNAP.

Essa ligação aumenta de forma marcada a actividade do enzima. Os investigadores chamaram a esse ponto de ligação a bolsa de glicerol.

Em colaboração com a bióloga estrutural Alba Guarné, o grupo de Kazak cartografou a bolsa através de cristalografia por raios X, definindo a estrutura átomo a átomo.

Verificaram que, depois de o glicerol ficar encaixado, o TNAP intensifica significativamente o ciclo fútil da creatina.

“Esta é a primeira vez que identificámos como uma via alternativa de produção de calor é activada, independentemente do sistema clássico”, disse Kazak.

Gordura e osso no mesmo mecanismo

O passo seguinte foi inesperado. O TNAP não actua apenas no tecido adiposo: também contribui para impulsionar a mineralização óssea.

É este o processo que confere dureza ao esqueleto ao remover moléculas que, de outra forma, impediriam o cálcio de se fixar.

Até este trabalho, não havia motivos para supor que duas funções tão diferentes partilhassem um único interruptor molecular. A equipa demonstrou que partilham, recorrendo às mesmas ferramentas laboratoriais para o comprovar.

A mesma bolsa de glicerol necessária para a produção de calor parece também ser crucial nas células que formam osso.

Essas células, chamadas osteoblastos, são essenciais para uma mineralização adequada. Quando a bolsa é perturbada, ambas as funções ficam comprometidas.

Ossos doentes e moles

Quando o TNAP funciona mal, os ossos não endurecem como deveriam. É exactamente isso que ocorre na hipofosfatásia, uma doença hereditária rara.

Podem surgir fracturas, dor crónica, perda dentária e deformidades do esqueleto. Mutações fundadoras tornaram a condição mais frequente em algumas zonas do Quebeque e do Manitoba.

Existe uma terapêutica actual de substituição enzimática que ajuda alguns doentes. No entanto, exige injecções repetidas e não corrige o defeito subjacente no próprio enzima.

Um medicamento capaz de aumentar a actividade do TNAP do próprio doente representaria um tipo de solução totalmente diferente.

Evidência genética humana

Mesmo com resultados em ratos e com os dados estruturais, permanecia uma dúvida: a bolsa influencia, de facto, a saúde óssea em humanos?

Com dados do Biobanco do Reino Unido, os investigadores procuraram pessoas portadoras de variantes genéticas naturais que codificam a bolsa de glicerol. O padrão foi inequívoco.

Esses portadores apresentavam menor actividade do enzima no sangue e, também, menor densidade mineral óssea.

Assim, a relação entre a bolsa, a actividade enzimática e a resistência do esqueleto foi demonstrada em pessoas vivas, e não apenas em placas de laboratório e em ratos.

Novos fármacos no horizonte

A equipa de Kazak já analisou dezenas de moléculas candidatas que se ligam à bolsa de glicerol.

Felizmente, várias conseguem aumentar a actividade do TNAP. Um fármaco desse tipo elevaria a actividade do enzima do próprio doente, permitindo restaurar a mineralização sem injecções repetidas.

Se essa estratégia também poderá influenciar a produção de calor na gordura castanha é uma questão à parte.

A gordura castanha continua a ser um alvo importante na investigação da obesidade, e a existência de uma bolsa de activação bem definida dá aos médicos um ponto de partida concreto.

Um interruptor, dois sistemas

A equipa identificou um único local molecular com duas funções completamente distintas. O glicerol - um subproduto habitual da degradação da gordura - foi o elemento-chave para ambas.

Essa descoberta aproxima áreas de investigação que não sabiam partilhar um mesmo mecanismo.

Para os doentes com a doença, a perspectiva é positiva. Uma nova geração de tratamentos poderá aumentar o TNAP em vez de o substituir.

Alguns dos compostos candidatos já estão preparados para a próxima ronda de testes.

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