Lítio e doença de Alzheimer: novas pistas em experiências celulares

A narrativa habitual sobre o lítio e a doença de Alzheimer é curta e pouco animadora. Em laboratório e em ratinhos, o metal consegue, de forma consistente, apaziguar as proteínas tau - as fibras que se torcem e formam nós destrutivos dentro das células cerebrais. Já em ensaios com pessoas, esses benefícios tendem a desaparecer quase por completo. Durante muito tempo, a explicação mais aceite foi a de que o problema estava algures na dose.

Um novo conjunto de experiências em células sugere agora que a questão pode ser mais profunda. Dentro de células com características de Alzheimer, o lítio interfere com muito mais “peças em movimento” do que alguém tinha mapeado - e algumas dessas peças nem sequer faziam parte da lista do que os investigadores sabiam que deviam monitorizar.

Lítio para a doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer danifica o cérebro de duas formas bem descritas. Por um lado, aglomerados retorcidos de proteínas tau acumulam-se no interior dos neurónios. Por outro, placas amiloides - depósitos endurecidos de proteínas que se juntam nos espaços entre as células cerebrais - acumulam-se entre elas. Em conjunto, estes processos perturbam a comunicação célula a célula que sustenta a memória e o pensamento.

Há décadas que os investigadores apontam o lítio como uma possível segunda frente. Em placas de cultura e em modelos com ratinhos, o metal mostrou repetidamente capacidade para acalmar a tau emaranhada associada ao Alzheimer.

Quando a investigação passou para ensaios clínicos em humanos, os resultados tornaram-se confusos: alguma melhoria em certos doentes, ausência de efeito noutros.

Foi neste contexto que um estudo finlandês, liderado por Dorit Hoffmann, investigadora de projecto na Universidade do Leste da Finlândia (UEF), decidiu observar o que o lítio está, de facto, a fazer dentro de células com Alzheimer. Trata-se de uma pergunta diferente daquela para a qual o metal tinha sido inicialmente “apontado”.

Porque falharam ensaios anteriores

No ano passado, um grupo independente de Harvard avançou uma explicação. O cérebro contém naturalmente pequenas quantidades de lítio, e as placas amiloides em cérebros com Alzheimer retiram-no da circulação. Essas placas ligam-se ao metal com tanta força que pouco chega às células em redor.

Esta ideia mudou a leitura dos dados antigos. Se a maior parte do lítio administrado a um doente fica presa nas placas, então a quantidade que realmente chega às células do cérebro é muito menor do que a prescrita. O artigo de Harvard sustentou esta hipótese com base em tecido cerebral humano.

A equipa de Hoffmann avançou a partir daí. Quis perceber o que o lítio faz no interior das células quando não está a ser “absorvido” pelas placas e se a explicação clássica - a de que o lítio apenas acalma uma enzima hiperactiva - era suficiente para descrever a história toda.

Testar o lítio em células

Para imitar danos do tipo Alzheimer, os investigadores recorreram a dois sistemas celulares. Num deles, utilizaram uma linha de células humanas concebida para transportar uma proteína tau mutante, com tendência para se emaranhar. No outro, combinaram neurónios de ratinho com células imunitárias do cérebro, um cenário mais próximo do que acontece no organismo.

Em ambos, aplicaram cloreto de lítio, o sal simples de lítio usado em medicina psiquiátrica, e mediram as alterações moleculares no interior das células com ferramentas sensíveis de rastreio de proteínas. O objectivo não era contar emaranhados. Era desenhar um mapa de todos os pontos onde o lítio tocava.

O resultado foi um quadro muito mais movimentado do que o campo assumia. O lítio não ficou limitado ao alvo esperado, e os dados sugeriram efeitos em sistemas que a equipa nem sequer tinha como foco inicial.

O lítio altera as “etiquetas” da tau

As proteínas tau emaranham-se quando pequenas “etiquetas” químicas - grupos fosfato - se fixam nos locais errados. Já se sabia que o lítio remove parte dessas etiquetas, e os resultados finlandeses confirmaram esse efeito.

A novidade estava na escala. Até este estudo, ninguém tinha descrito com detalhe quão amplamente o cloreto de lítio altera a marcação (tagging) da tau em células vivas. A equipa identificou vários locais não reportados anteriormente e outros que já tinham sido assinalados em tecido com Alzheimer.

Este pormenor altera o enquadramento. O trabalho mais antigo descrevia o lítio como uma correcção para um pequeno conjunto de locais de marcação conhecidos. Os novos dados mostram-no a afectar uma região mais extensa da tau, incluindo pontos que o campo mal começou a explorar. Isto sugere uma “pegada” muito maior.

Mais do que uma enzima

A biologia de manual atribui o efeito do lítio sobre a tau a uma única enzima. No Alzheimer, essa enzima estaria demasiado activa, adicionando etiquetas fosfato à tau nos sítios errados. A lógica seria simples: abranda-se a enzima e as etiquetas diminuem.

A análise de Hoffmann indica que esta visão é estreita. Os dados revelaram marcações da tau em mais locais do que seria esperado se apenas essa enzima estivesse envolvida, o que sugere que várias outras enzimas de marcação também respondem ao lítio. Não se trata de uma única enzima, mas de uma família.

Determinar exactamente quais são essas enzimas exigirá trabalho adicional. Os dados celulares apenas assinalam as mudanças; a fase seguinte de investigação terá de destrinçar cada contribuição.

O lítio altera interruptores

A equipa encontrou ainda algo mais distante da tau. O cloreto de lítio modificou um conjunto de “interruptores” celulares chamados GTPases Rho, que ajudam as células a manter a sua estrutura e a decidir para onde encaminhar sinais. Algumas destas GTPases já tinham sido associadas ao Alzheimer; outras não.

Hoffmann e Virpi Ahola, gestora de investigação no Centro de Bioinformática da UEF, encaram este resultado como a parte que abre terreno novo. O papel destes interruptores no Alzheimer precisa de ser melhor estudado antes de se poder afirmar se modulá-los terá utilidade.

Os modelos celulares não conseguem responder a essa pergunta maior. Conseguem, isso sim, indicar que os interruptores reagem ao lítio e que futuras pesquisas e triagens de fármacos passam a ter mais um conjunto de alvos a investigar.

O que vem a seguir

O trabalho finlandês não propõe o cloreto de lítio como tratamento. Em vez disso, alarga o mapa de onde o metal actua dentro das células de doentes com Alzheimer e identifica alvos que ainda não tinham sido medidos pelo campo.

Para a prática clínica, a implicação é concreta. Ensaios futuros com terapias à base de lítio podem acompanhar um painel mais amplo de alterações - e não apenas as etiquetas da tau - para que seja possível distinguir, com base no que acontece dentro das células, quem responde e quem não responde.

Um fármaco utilizado há décadas continua a guardar segredos. A equipa finlandesa acrescentou vários à lista e apontou os locais onde a próxima vaga de investigação deverá concentrar-se.