NANOG e a edição de bases revelam um papel essencial no desenvolvimento de embriões humanos

Os primeiros instantes da vida são simultaneamente frágeis e intensos: uma célula divide-se em duas, depois em quatro, e uma cascata de sinais genéticos começa a coordenar o crescimento.

NANOG nos primórdios do embrião

Nesse processo, um gene chamado NANOG é determinante para as fases iniciais do desenvolvimento embrionário. Isto já era conhecido em ratinhos - e, agora, pode dizer-se com confiança que também se aplica a humanos.

Em trabalhos anteriores com ratinhos, os investigadores observaram que NANOG era crucial para a formação das primeiras células que acabam por dar origem ao embrião. Verificou-se ainda que participa na produção do saco vitelino, estrutura essencial para sustentar essas células iniciais à medida que começam, gradualmente, a construir um novo organismo.

A proteína codificada por NANOG - chama-se NANOG, sem itálico - é um factor de transcrição.

A sua função (em ratinhos, humanos e outros mamíferos) é controlar que partes do ADN são traduzidas em proteínas, funcionando, em certa medida, como um gestor de abastecimento dentro da célula.

Consoante o contexto, consegue activar ou desactivar genes específicos, garantindo que as quantidades certas de proteínas são produzidas no momento adequado.

Embora ratinhos e pessoas partilhem várias características anatómicas, as diferenças entre ambos são evidentes. Por isso, apesar de os estudos em ratinhos poderem sugerir o que poderá estar a acontecer no corpo humano, só é possível saber se é realmente igual quando se faz a verificação directa.

E essa passagem nem sempre é simples, por uma razão clara: utilizam-se células de ratinho porque existem muito mais limitações éticas na investigação em corpos, embriões e células humanos do que em ratinhos.

Agora, através de um estudo cuidadosamente concebido com embriões humanos reais, uma equipa internacional de investigadores liderada pela bióloga do desenvolvimento Kathy Niakan, da Universidade de Cambridge, confirmou que NANOG tem, de facto, um papel essencial no desenvolvimento de embriões humanos - mas não exactamente da mesma forma que foi descrita em ratinhos.

Como se testa a função de um gene: CRISPR/Cas9 e edição de bases

Uma das formas mais eficazes de perceber como um gene actua - e que impacto tem - é desligá-lo.

É isso que, regra geral, se faz para explorar mecanismos genéticos em modelos animais, como os ratinhos: realiza-se o “knockout” de um gene específico com técnicas de edição do genoma, como a CRISPR/Cas9, que recorre a enzimas para “cortar” e “colar” segmentos de ADN.

No entanto, estes métodos de knockout podem, por vezes, provocar alterações no ADN fora do alvo e rearranjos no genoma. Por isso, Niakan e colegas optaram por uma estratégia diferente: a edição de bases.

A investigação sobre a utilização de edição de bases em embriões humanos ainda está numa fase inicial. Até agora, a maioria dos estudos recorreu a embriões tripronucleares (que não são considerados viáveis em FIV e, por isso, muitas vezes seriam descartados).

Estes embriões apresentam características de desenvolvimento e cromossómicas anómalas - razão pela qual não são usados em FIV - e, por isso, estão mais disponíveis para investigação. Mas é precisamente por esse motivo que pouco esclarecem sobre o desenvolvimento normal de um embrião humano.

Embriões “normais” e o limite dos 14 dias

Os embriões no centro desta investigação eram “excedentários”, doados por pessoas em programas de conceção assistida e de partilha de óvulos, ou foram gerados a partir de gâmetas de dadores. Ou seja, não eram tripronucleares: eram “normais”.

Esta é a primeira vez que cientistas estudam edição de bases em embriões com desenvolvimento normal (os quais, como os investigadores assinalam, não foram autorizados a desenvolver-se para além dos 14 dias).

Ao alterar apenas uma única “letra” de base no código genético (em comparação com as edições de dupla cadeia envolvidas na CRISPR), Niakan e colegas conseguiram perturbar a função normal de NANOG em embriões humanos e em células estaminais embrionárias humanas, sem introduzir outras alterações indesejadas.

O que acontece quando o NANOG é desactivado

Com NANOG inactivado, as células pluripotentes do epiblasto não conseguiram transformar-se em células estaminais. Em vez disso, foram encaminhadas para formar células do saco vitelino ou da placenta.

Por outras palavras, os embriões ficaram “confusos”, canalizando os recursos para o seu sistema de suporte em vez de os dirigir para os blocos de construção de um feto. Ainda assim, ao contrário do que foi observado em ratinhos, NANOG não parece ser indispensável ao desenvolvimento do saco vitelino em humanos.

Potencial futuro e prudência na interpretação

Embora as conclusões deste estudo possam vir a ter aplicações futuras na investigação e, de forma especulativa, em tecnologias reprodutivas, o cientista de células estaminais Dusko Ilic, do King’s College London, que não participou no trabalho, alerta que “o valor imediato do estudo é mecanístico, não clínico”.

“O trabalho também mostra o potencial da edição de bases como ferramenta de investigação, mas não demonstra que a edição de embriões seja segura para uso clínico”, acrescenta. “Da mesma forma, qualquer relevância para infertilidade, falhas de implantação ou perdas de gravidez mantém-se prospectiva.”

Mas, como sublinha o biólogo do desenvolvimento Robin Lovell-Badge, do Francis Crick Institute - que deu comentários à equipa de investigação -: “Quanto mais compreensão tivermos sobre os primeiros passos do desenvolvimento de um embrião humano, maior é a probabilidade de reduzirmos sofrimento, desilusão e, por vezes, perturbações debilitantes.”

A investigação foi publicada na Nature.