Manikomicina: o antibiótico do solo que bloqueia a saída do ribossoma

Tomar um antibiótico para uma infeção grave costuma vir com uma expectativa simples: que resulte. Só que, para um número crescente de pessoas, isso já não acontece, porque as bactérias por detrás da infeção aprenderam a vencer os mesmos medicamentos em que os médicos têm confiado há anos.

Uma parte do problema pode estar no alvo. Quase todos os antibióticos atuais concentram-se num pequeno conjunto de pontos que as bactérias já sabem proteger. Entretanto, existia um local que ficou intocado durante todo este tempo - até que um microrganismo encontrado em solo comum o atingiu pela primeira vez.

Uma gema vinda do solo

O micróbio responsável é uma bactéria do solo chamada Streptomyces rimosus, conhecida pela ciência desde 1950. Na altura, ofereceu ao mundo a oxitetraciclina, um antibiótico dos primeiros tempos que ajudou a inaugurar a era moderna destes fármacos.

Durante décadas, esse composto célebre eclipsou praticamente tudo o resto que a bactéria produzia. Uma equipa liderada por Gerard Wright, professor de bioquímica e ciências biomédicas na McMaster University, em Hamilton, Ontário, decidiu regressar ao tema e observar de novo o que ali podia estar escondido.

Com métodos mais precisos para separar a mistura de químicos que estes microrganismos do solo libertam, o grupo de Wright examinou mais de 250 estirpes e detetou um sinal ténue que todos os anteriores tinham deixado passar. Num dos extratos estava um composto que nenhuma base de dados conseguia identificar.

A equipa batizou-o de manikomicina, a partir de “manik” - a palavra em hindi e punjabi para uma gema preciosa - num aceno à sua raridade. O composto elimina algumas das bactérias resistentes a fármacos mais difíceis de tratar, através de um mecanismo que não se via em mais nada.

Bloquear a saída

Todas as células vivas produzem proteínas com uma pequena máquina chamada ribossoma. É ela que encadeia pequenos blocos de construção para formar as proteínas indispensáveis à sobrevivência celular, e está entre os alvos mais frequentes dos antibióticos já existentes, como descreve uma revisão.

À medida que a máquina trabalha, as moléculas que transportam cada bloco entram numa sequência definida e depois saem por uma “porta” na parte de trás. Uma molécula já usada tem de libertar essa saída antes de o ribossoma avançar para a instrução seguinte.

A manikomicina encaixa-se nessa saída e funciona como uma rolha. O transportador gasto não consegue sair, todo o mecanismo fica bloqueado e a produção de proteínas para. Sem proteínas, não há bactéria.

Essa saída - a que os cientistas chamam sítio E - nunca tinha sido escolhida como alvo por um antibiótico até este trabalho. Nem uma única vez, em toda a história destes medicamentos. Durante muito tempo, os biólogos discutiram até que ponto esta saída seria importante; agora existe, pela primeira vez, um composto que a entope.

A resistência não tem onde pegar

As bactérias afastam antibióticos com defesas acumuladas ao longo de décadas de exposição. E como quase todos os fármacos em uso insistem no mesmo pequeno grupo de alvos “gastos”, os micróbios já aprenderam a protegê-los.

Como a medicina nunca pressionou o sítio E, as bactérias não trazem os truques habituais para travar a manikomicina. Os genes de resistência que hoje circulam nos hospitais simplesmente não se aplicam a este composto.

Ainda assim, não estão totalmente indefesas. No laboratório, algumas bactérias conseguiram gerar resistência através de alterações raras junto à saída - mas apenas a taxas muito baixas. E não seria a primeira vez que o solo revela antibióticos contra os quais os micróbios têm dificuldade em reagir, como já tinha indicado um artigo anterior sobre outro composto.

Porque é que as células humanas sobrevivem

As pessoas também fabricam proteínas em ribossomas, o que levanta uma preocupação óbvia: um fármaco que bloqueie a máquina bacteriana poderia também prejudicar as nossas próprias células.

Mas isso não se verificou. As nossas células têm uma estrutura diferente. Os ribossomas humanos incluem uma proteína adicional posicionada exatamente onde a manikomicina precisaria de se ligar, o que aparentemente impede o composto de entrar na saída.

Nos testes da equipa, a manikomicina mal abrandou a produção de proteínas em células humanas. Mesmo em doses elevadas, não matou essas células nem danificou células do sangue.

Testada em sangue humano

As bactérias que a manikomicina atinge com mais força estão entre as mais difíceis de tratar. O composto atua contra E. coli resistente a medicamentos e Klebsiella pneumoniae - uma causa frequente de infeções hospitalares graves - e também afeta parentes do micróbio responsável pela tuberculose.

Para avaliar o desempenho num cenário mais próximo de uma infeção real, a equipa introduziu uma estirpe resistente em sangue humano. Em seis horas, a população tinha caído cerca de mil vezes.

Pequenos nemátodes infetados com a mesma bactéria viveram muito mais quando tratados: mais de metade continuava viva ao fim de seis dias.

Um ensaio inicial em ratos, porém, não mostrou benefício. A equipa suspeita que a dificuldade esteja na forma como o fármaco circula e se distribui num organismo vivo, e não na sua capacidade de matar bactérias.

O caminho a seguir

A resistência aos antibióticos tornou-se uma das maiores ameaças da medicina moderna. Segundo uma análise, as infeções resistentes a medicamentos estão associadas a bem mais de um milhão de mortes em todo o mundo por ano, enquanto o aparecimento de novos fármacos tem tido dificuldade em acompanhar o ritmo.

O que a manikomicina demonstra é que o sítio E pode, de facto, ser alvo de um medicamento - e que um composto natural já o consegue. Um alvo que ninguém tinha tocado passa agora a estar disponível, oferecendo aos desenvolvedores de fármacos um ponto de ataque onde as bactérias não têm defesas à espera.

A descoberta também sugere que outros micróbios, apesar de estudados há muito, podem esconder muito mais do que se imaginava, à espera de ferramentas mais apuradas.

A equipa de Wright está agora a trabalhar para transformar a manikomicina num medicamento - a fase inicial lenta em que um composto promissor ou avança, ou fica pelo caminho.