Genomas defeituosos da influenza A e a mutação que reforça a interferência

Cada infeção de gripe gera incontáveis novas partículas virais, e é tentador imaginá-las como cópias perfeitas do vírus original.

Na prática, uma parte considerável dessas partículas surge sem componentes essenciais das suas instruções genéticas.

Ao acompanhar a influenza ao longo de dezenas de gerações, investigadores concluíram que estes vírus “defeituosos” estão longe de ser irrelevantes.

Um deles chegou mesmo a adquirir uma mutação que atrapalha o próprio êxito do vírus, expondo uma força inesperada capaz de moldar o curso da infeção.

Cópias que se partem

Os cientistas designam estas versões falhadas por genomas defeituosos: segmentos do código viral em que faltam grandes porções, eliminadas a meio.

Durante a replicação dos seus oito segmentos génicos, o vírus da gripe remove com frequência trechos extensos de um deles. O fragmento que sobra fica demasiado curto para, por si só, permitir a construção de um vírus completo.

Isolado, um genoma deste tipo não tem futuro. No entanto, se entrar numa célula já infetada por um vírus com genoma completo, aproveita-se da maquinaria de replicação desse vírus para produzir mais cópias de si próprio.

Este efeito de “aperto” e substituição, conhecido como interferência, é estudado há décadas.

Sabe-se que os genomas defeituosos podem reduzir a quantidade de vírus funcional que uma célula liberta e já foram associados a infeções mais ligeiras. Ainda assim, até agora, o seu comportamento ao longo de muitas gerações permanecia pouco claro.

Acompanhar a evolução

Para observar essa dinâmica, a equipa cultivou influenza A em culturas celulares e foi transferindo o vírus de um lote de células para o seguinte, por 72 passagens consecutivas.

Em cada etapa, foi lida a composição genética completa da população viral, registando-se milhões de genomas em simultâneo.

O trabalho foi realizado por Christopher B. Brooke, na University of Illinois at Urbana-Champaign (UIUC), em colaboração com uma equipa da Agency for Science, Technology and Research (A*STAR) de Singapura.

Obrigar um vírus a passar por rondas sucessivas como estas acelera a sua evolução em laboratório, concentrando muitos ciclos de competição num único ensaio.

Em cada geração, genomas “partidos” e genomas completos disputaram os mesmos recursos limitados, e as leituras genéticas mostraram, a cada momento, quem estava a prevalecer.

A diversidade colapsa depressa

No início, o panorama era turbulento. Nas primeiras passagens apareceram centenas de genomas defeituosos distintos, cada um com um fragmento ligeiramente diferente em falta. Não havia um favorito evidente - e, depois, o conjunto começou a afunilar.

Com as gerações seguintes, essa diversidade ampla foi colapsando, até que apenas um ou dois genomas defeituosos passaram a dominar praticamente toda a população.

Centenas de candidatos foram reduzidos a apenas alguns. Como o mesmo colapso se repetiu entre réplicas do ensaio, os investigadores perceberam que não se tratava de um fenómeno ao acaso.

Um estudo anterior já tinha observado a subida e queda de partículas defeituosas de forma semelhante, mas sem esclarecer o que as impulsionava. O passo seguinte foi perceber o que dava vantagem aos sobreviventes.

Uma mutação vence

A vantagem, ao que tudo indica, resumia-se a uma única mutação: uma letra alterada no código genético do vírus, que surgia repetidamente.

Entre execuções independentes, os genomas defeituosos que acabavam por dominar apresentavam a mesma alteração microscópica. Populações separadas chegavam, de forma independente, à exata mesma solução.

Quando os investigadores testaram cópias com essa mudança, a diferença foi evidente.

As versões mutadas replicavam-se com mais agressividade e suprimiam com maior intensidade o vírus funcional do que as cópias sem a mutação. Um ajuste mínimo tornou-as simultaneamente melhores a multiplicar-se e a sabotar.

Há muito que os investigadores sabem que a gripe produz genomas defeituosos e que alguns deles interferem com o vírus “real”.

Um padrão consistente

Até este trabalho, porém, ninguém tinha identificado uma mutação específica e recorrente que aumentasse sistematicamente essa interferência.

O facto de a mesma alteração aparecer repetidas vezes aponta para uma rota evolutiva previsível, e não para um acaso.

Um genoma defeituoso não consegue persistir sozinho; o seu sucesso depende de explorar o próprio vírus que o originou.

A alteração vencedora parece ter refinado essa vantagem, permitindo a uma variante ultrapassar todas as outras cópias defeituosas concorrentes.

Um possível tratamento

Este comportamento de auto-sabotagem é precisamente o que torna os genomas defeituosos interessantes para quem desenvolve fármacos.

Como conseguem travar o vírus funcional, os cientistas têm passado anos a testar se poderiam servir como antivirais, embalados em partículas terapêuticas e administrados a doentes, como descreve uma revisão.

Este estudo aponta a única alteração que torna uma cópia defeituosa particularmente disruptiva para o vírus funcional, oferecendo aos designers uma característica concreta para incorporar num tratamento.

Em vez de depender das cópias “partidas” que surgem por acaso, a abordagem já demonstrou potencial em estudos iniciais.

Em testes com animais, doses destas partículas interferentes protegeram ratinhos de uma gripe que, de outro modo, seria letal, e um artigo sobre versões engenheiradas relatou proteção robusta com baixa toxicidade.

O que isto abre

Duas conclusões ficam agora firmes. As cópias “estragadas” do vírus da gripe não são detritos aleatórios, e seguem um percurso previsível que termina com um ou dois vencedores.

Uma única alteração recorrente torna esse vencedor especialmente eficaz a suprimir o vírus funcional. Para quem desenvolve medicamentos, isto transforma uma estratégia vaga num objetivo bem definido.

Em vez de recolher os genomas defeituosos que o vírus por acaso produz, os investigadores podem construir deliberadamente a versão mais disruptiva, já com a mutação que aumenta a potência desde o início.

A mesma fragilidade poderá existir noutros vírus que também geram cópias defeituosas, incluindo ameaças respiratórias mais perigosas.

Num vírus que se reinventa todos os anos, uma falha inscrita no seu próprio genoma é um alvo raro e relativamente fixo - e, por isso, particularmente valioso.