Probenecid e tolvaptan na doença renal poliquística: o papel do urato

O tolvaptan funciona - isso não está em causa. O único medicamento aprovado para abrandar a doença renal poliquística trava de forma significativa o crescimento dos quistos, mas o custo é uma produção de urina enorme: 6 a 7 litros por dia. E noites interrompidas por múltiplas idas à casa de banho.

Para alguns doentes, esta exigência torna-se simplesmente impossível de gerir. Agora, um fármaco antigo, criado com um objetivo totalmente diferente, pode ter mudado a equação.

Uma descoberta por acaso

No laboratório de Fouad Chebib, M.D., nefrologista na Mayo Clinic, os investigadores cultivam células renais para observar como a doença renal poliquística se instala. A doença enche os rins de quistos cheios de líquido, que lentamente ocupam o espaço e substituem o tecido saudável.

Trata-se da doença renal hereditária mais frequente, afetando centenas de milhares de americanos, e uma revisão detalhada coloca-a entre as principais causas de insuficiência renal. Com o tempo, muitos doentes acabam por necessitar de diálise ou de um transplante.

A equipa estava a testar compostos que, à partida, deveriam acelerar o crescimento dos quistos. Um deles era o probenecid, um medicamento introduzido na década de 1940 para prolongar a penicilina em tempo de guerra, impedindo o organismo de eliminar o antibiótico tão rapidamente.

Em vez de fazer a doença avançar, o probenecid abrandou-a. Depois de repetirem o ensaio e obterem sempre o mesmo resultado, os investigadores perceberam que tinham encontrado algo que não conseguiam justificar.

“Pensávamos que este medicamento iria piorar o processo da doença. Em vez disso, fez o contrário”, diz Chebib.

A regra da vasopressina

Durante décadas, ensinou-se que o organismo retém água sobretudo graças a uma única hormona - a vasopressina. Quando há desidratação, ela sinaliza aos rins para reabsorverem água, em vez de a deixarem sair na urina.

Até este estudo, essa hormona era encarada como o interruptor principal. A equipa de Chebib identificou que o rim dispõe de uma segunda via para atingir o mesmo objetivo, e que essa via funciona sem qualquer intervenção da vasopressina.

As células renais têm minúsculos canais de água embebidos nas suas membranas. Quando esses canais são deslocados para a superfície da célula, a água regressa mais facilmente ao organismo. Quando são recolhidos para o interior, mais água é eliminada na urina. Presumia-se que a vasopressina comandava sobretudo esse movimento. Afinal, não é o único elemento envolvido.

Como o urato ajuda

A molécula por trás dessa segunda via é o urato, mais conhecido por ser a substância que se acumula nas articulações de pessoas com gota. Dentro das células renais, o seu papel é bastante diferente.

O urato funciona como um sinal. Quando se acumula no interior destas células, parece desencadear uma sequência de eventos que empurra os canais de água para a superfície - fazendo com que o rim retenha mais água e produza urina mais concentrada.

E fê-lo sem que a vasopressina desse qualquer “ordem”. Um sistema de redundância, escondido à vista de todos. Ninguém tinha demonstrado que o urato, por si só, pudesse orientar desta forma os canais de água do rim.

A sequência completa de passos no interior da célula ainda está a ser delineada, mas o impacto na regulação da água foi inequívoco.

Um efeito secundário pesado

O único medicamento aprovado para abrandar esta doença renal é o tolvaptan, e atua ao bloquear a vasopressina. Ao cortar esse sinal, o crescimento dos quistos torna-se mais lento.

No entanto, bloquear a hormona tem um preço elevado. Sem o principal sinal de poupança de água, o organismo liberta volumes enormes de líquido - frequentemente cerca de 5,7 a 7,6 litros de urina por dia.

Quem o toma acorda repetidamente durante a noite para urinar, e muitos consideram este fardo difícil de suportar. Num estudo em contexto real, uma parte considerável dos doentes interrompeu o medicamento, muitas vezes devido à sede constante e à micção frequente.

Alívio nos testes

Perante isto, a equipa de Chebib juntou o fármaco antigo ao novo entendimento do mecanismo. Em animais e, depois, num pequeno grupo de doentes, a adição de probenecid ao tolvaptan reduziu o volume urinário sem diminuir o efeito do tratamento sobre os quistos. Um “dois em um” que ninguém tinha antecipado.

A produção de urina desceu cerca de um terço. Doentes que antes se levantavam várias vezes por noite para urinar passaram a acordar apenas cerca de uma vez, e referiram sentir-se melhor no dia a dia.

A intenção nunca foi substituir o tolvaptan, mas sim torná-lo viável. “O objetivo é preservar o benefício terapêutico do tolvaptan, reduzindo ao mesmo tempo o seu peso”, diz Chebib.

Opções futuras de tratamento

O probenecid, por si só, não é o destino final. Este medicamento antigo atua em demasiadas partes do organismo para ser uma solução “limpa” e, além disso, hoje em dia quase já não está disponível.

O que a equipa obteve, em alternativa, foi um possível alvo terapêutico. Saber que o urato consegue promover a reabsorção de água por si mesmo oferece aos desenvolvedores de fármacos uma via nova para explorar.

O objetivo é reduzir a perda de água sem agravar o efeito secundário que, num ensaio, os doentes classificaram como a parte mais difícil de tolerar no tratamento.

Para os doentes, isto poderá significar, no futuro, manter um medicamento protetor do rim sem ter de planear cada hora em função da casa de banho mais próxima. Para Chebib, a procura começou perto de casa, depois de o próprio pai ter sido diagnosticado com a doença.