Asparagina é um aminoácido presente em alimentos do dia a dia - como espargos, ovos, batatas e muitos produtos ricos em proteína.
Durante muito tempo, foi um nome discreto, sem grande destaque para quem olha para a alimentação. Mas um estudo recente seguiu o seu “trajeto” no organismo após um diagnóstico de cancro e mostrou que, afinal, o que acontece com este nutriente pode influenciar o equilíbrio dentro do tumor.
Tanto as células tumorais como as células do sistema imunitário precisam de asparagina para se manterem ativas. E quem acaba por receber mais não depende apenas da dieta. Um único gene, presente numa bactéria intestinal comum, tem estado a decidir essa distribuição.
A nutrient battlefield
Investigadores da Weill Cornell Medicine atribuíram esta competição escondida ao microbioma intestinal, onde vivem biliões de microrganismos no intestino humano.
O Dr. Chunjun Guo, da Weill Cornell Medicine, co-liderou o trabalho. A sua equipa mostrou que as bactérias do intestino conseguem controlar quanto de um nutriente-chave chega a um tumor.
No centro está a asparagina, um bloco de construção das proteínas de que as células cancerígenas e as células T (que combatem a doença) precisam para crescer. Quem tiver mais acesso a ela ganha vantagem dentro do tumor.
Asparagine on both sides
As células T CD8 “assassinas” são células imunitárias que procuram e destroem diretamente o cancro, enquanto as células tumorais disputam os mesmos nutrientes. Ambas dependem da asparagina.
Ela apoia a montagem de proteínas e a sobrevivência celular, tornando-se um recurso valioso num ambiente apertado e pobre em nutrientes, como o interior de um tumor.
Vários trabalhos já documentaram o apetite do cancro por este aminoácido, incluindo na doença colorrectal. As células T também precisam dele, sobretudo quando estão a aumentar rapidamente em número. É como se ambos recorressem à mesma despensa.
O que não estava claro era se algo fora do tumor determinava quanta asparagina lá chegava. A alimentação, por si só, não explicava as diferenças observadas.
The bacterial enzyme
A equipa do Guo concentrou-se em Bacteroides ovatus, uma bactéria intestinal comum, e num gene que ela por vezes transporta, chamado bo-ansB.
Esse gene codifica uma enzima que decompõe a asparagina antes de o corpo a absorver.
Com o bo-ansB ativo, B. ovatus degrada grande parte da asparagina presente no intestino. Menos passa para a corrente sanguínea e menos chega ao tumor.
Quando o gene é removido, o aminoácido segue caminho e fica disponível para quem mais dele precisar.
Este desenho deu aos investigadores um teste muito limpo: ao retirar apenas esse gene bacteriano, todo o resto permanece igual.
Mice and microbes
A equipa usou ratinhos livres de germes, criados sem bactérias intestinais, e colonizou-os com comunidades microbianas humanas.
Alguns receberam bactérias com o bo-ansB intacto; outros receberam bactérias em que o gene foi desativado por CRISPR. Cada rato desenvolveu tumores colorrectais e recebeu uma dieta rica em asparagina.
A questão era perceber se o aminoácido iria alimentar o tumor ou as células imunitárias, tendo o comportamento bacteriano como única variável.
Para mapear a cadeia completa, a equipa acompanhou moléculas marcadas, analisou a atividade genética célula a célula e desativou, por etapas, genes individuais das células T.
Os modelos em ratinho mantiveram as variáveis sob controlo. Os dados de micróbios humanos ajudaram a ligar os resultados à realidade.
A variety of outcomes
Nos ratinhos que tinham bactérias com bo-ansB intacto, a dieta rica em asparagina ajudou os tumores a prosperar. As bactérias consumiam o aminoácido no intestino, menos chegava ao tumor, e as células cancerígenas saíam a ganhar.
Com o gene desativado, a mesma dieta produziu o efeito contrário. Mais asparagina chegou ao tumor através do sangue.
As células T CD8 absorveram-na, expandiram-se e travaram o cancro com força. Um único gene mudou o desfecho.
Resultados claros de causa-efeito são raros na investigação do microbioma, que mais frequentemente encontra padrões na comunidade do que mecanismos específicos.
Um estudo anterior associou bactérias intestinais à resposta à imunoterapia no melanoma, mas sem identificar a atividade concreta.
A stem-like state
A parte mais nova surgiu ao nível celular. As células T CD8 com mais asparagina não se limitaram a multiplicar-se: entraram no que os investigadores chamam um estado “semelhante a células estaminais”.
Isto significa que conseguem renovar-se continuamente, ao mesmo tempo que produzem sucessivas vagas de descendentes capazes de matar células tumorais.
São estas células de que a imunoterapia depende. Os ratinhos com mais asparagina e sem bo-ansB produziram mais destas células do que qualquer outro grupo.
Há muito que se suspeitava que os micróbios pudessem influenciar a “forma física” das células T. Esta é a primeira vez que um gene bacteriano específico é ligado ao potencial “estaminal” de células T que combatem tumores.
The SLC1A5 gate
O SLC1A5 revelou-se o guardião principal: uma proteína de superfície que permite a entrada de asparagina nas células T.
Com mais aminoácidos disponíveis, as células CD8 aumentaram a produção de SLC1A5. Entrou mais asparagina, e seguiu-se a resposta do tipo estaminal.
Bloquear diretamente o SLC1A5 eliminou o benefício. As células T deixaram de conseguir absorver o excedente, e o efeito antitumoral colapsou.
Essa experiência fechou o ciclo entre o gene bacteriano, o intestino e a célula imunitária.
Em dados humanos, genes de micróbios intestinais que consomem aminoácidos eram mais comuns à medida que o cancro colorrectal avançava.
Outras investigações mostraram que tumores colorrectais em fases mais tardias dependem fortemente de produzir a sua própria asparagina.
Toward personalized care
Pela primeira vez, cientistas identificaram um gene bacteriano, um aminoácido e um transportador celular que, em conjunto, influenciam se a proteína da dieta ajuda ou prejudica um tumor.
Daqui podem surgir consequências práticas. Um dia, os médicos poderão analisar o microbioma de um doente para detetar o bo-ansB antes de iniciar imunoterapia.
Essa informação também poderá orientar a combinação de fármacos com dietas ajustadas ao microbioma do doente, ou apoiar o desenho de probióticos que deixem mais asparagina disponível para as células imunitárias.
“O nosso objetivo é uma terapia personalizada”, disse o Dr. Nicholas Collins, da Weill Cornell. O caminho até ao uso clínico é longo, mas agora existe um mapa.
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