Memória da obesidade deixa marcas químicas nas células T CD4

A obesidade deixa marcas químicas no interior das células imunitárias auxiliares muito depois de o peso corporal descer, segundo uma investigação recente.

Esta observação pode ajudar a perceber porque é que alguns riscos para a saúde associados à obesidade podem persistir mesmo após uma perda de peso bem-sucedida.

Claudio Mauro, professor de inflamação e envelhecimento na Universidade de Birmingham, relacionou um historial de obesidade com alterações duradouras no comportamento do sistema imunitário.

A equipa identificou os sinais mais nítidos deste efeito persistente em amostras de sangue, tecido adiposo e células de rato.

O mesmo padrão foi observado após perda de peso induzida por fármacos, em casos de obesidade genética e também quando os ratos reverteram a dieta.

O que as células CD4 lembraram

No centro do estudo estiveram as células T CD4, células imunitárias auxiliares que coordenam a defesa do organismo e modulam a inflamação.

Durante a obesidade, estas células passaram a favorecer um estado de memória efetora, um modo de resposta rápida que pode alimentar processos inflamatórios.

Depois da perda de peso, nem a quantidade nem o comportamento destas células regressaram depressa ao padrão mais estável observado em controlos magros.

Como a obesidade afeta uma em cada oito pessoas no mundo, esta recuperação lenta tem implicações que vão muito além de qualquer consulta ou hospital.

Etiquetas químicas no ADN

A “memória” do sistema imunitário não resultou de genes reescritos, mas sim de metilação do ADN - etiquetas químicas que regulam a atividade genética.

Ao alterarem a expressão dos genes sem mudar o código do ADN, estas marcas levam as células a comportarem-se como se as condições anteriores continuassem a ser relevantes.

Uma redução da metilação do ADN na proximidade de um gene ligado à limpeza celular destacou-se, por poder ajudar a manter o estado imunitário alterado.

Um segundo gene associado ao envelhecimento celular sugeriu que características imunitárias “mais velhas” podem permanecer por mais tempo do que seria esperado.

Limpeza celular e envelhecimento

Duas rotinas celulares pareceram sustentar esta memória ao longo do tempo, começando pela autofagia, o processo de limpeza através do qual as células degradam resíduos.

Em ratos que perderam massa gorda após uma dieta rica em gordura, este sinal de limpeza manteve-se invulgarmente elevado em células T inflamatórias.

A senescência imunitária - um envelhecimento que torna as células imunitárias menos flexíveis - também continuou aumentada depois da perda de peso.

Estes mecanismos podem proteger as células em períodos curtos, mas, quando persistem, podem manter as respostas imunitárias desequilibradas durante anos.

O que mostrou a evidência em humanos

A evidência humana veio de quatro grupos - doentes, voluntários e doadores de tecido cirúrgico - oferecendo à equipa várias formas de observar o mesmo problema imunitário.

Um dos grupos tinha síndrome de Alstrom, uma doença genética rara que provoca obesidade precoce, e outro recorreu a injeções para perda de peso.

Num ensaio de exercício com 10 semanas, a condição física melhorou, mas o padrão de memória das células CD4 não foi reiniciado nem no sangue nem no tecido adiposo.

Isto não significa que o exercício seja inútil; indica, sim, que a reparação imunitária segue um ritmo mais prolongado.

Ácidos gordos como impulso

Ensaios laboratoriais apontaram para o palmitato, uma molécula de gordura saturada frequente em dietas ricas em gordura, como um possível gatilho.

O palmitato tornou as membranas das células T CD4 mais ordenadas e menos fluidas, o que pode alterar a forma como os sinais passam da superfície celular para o núcleo.

Depois de esses sinais atingirem regiões de controlo do ADN, as etiquetas de metilação diminuíram junto de um gene associado à limpeza celular nas células analisadas.

O ácido oleico - uma gordura insaturada comum - teve um comportamento distinto, mostrando que nem todas as gorduras geram o mesmo efeito no sistema imunitário.

Quando certos genes foram eliminados

Em experiências com ratos, a equipa testou o papel de STK26 de forma mais direta, removendo o gene e alimentando os animais com dietas normais ou ricas em gordura.

Sem esse gene, as células T de memória efetora inflamatórias expandiram menos após um desafio imunitário.

A autofagia também diminuiu, sugerindo que o gene ajudava a impulsionar a via de limpeza associada a esta memória.

Ainda assim, as células imunitárias com características semelhantes ao envelhecimento aumentaram, pelo que bloquear uma via não foi suficiente para restaurar totalmente o equilíbrio.

Porque o risco de doença se mantém

O risco de doença prolonga-se quando as células imunitárias continuam a enviar sinais inflamatórios para tecidos responsáveis por gerir açúcar, gordura e processos de reparação.

“Os resultados sugerem que a perda de peso a curto prazo pode não reduzir de imediato o risco de algumas condições de doença associadas à obesidade, incluindo a diabetes tipo 2 e alguns cancros. Em vez disso, a gestão contínua do peso após a perda fará com que a ‘memória da obesidade’ desapareça lentamente”, afirmou Mauro.

A equipa estimou que esse desaparecimento poderá demorar 5 a 10 anos, um intervalo que terá de ser verificado por estudos de longa duração.

Direções para investigação futura

Uma pista terapêutica envolve os inibidores de SGLT2, fármacos para a diabetes que poderão ajudar as células imunitárias a remover células envelhecidas.

Trabalho relacionado observou que um medicamento dessa família ajudou a reduzir células senescentes - células envelhecidas que podem promover inflamação - em ratos obesos.

Ainda é necessário demonstrar, em ensaios cuidadosamente desenhados, se os inibidores de SGLT2 conseguem acelerar com segurança a recuperação imunitária após a perda de peso em humanos.

Estudos prolongados terão de testar se os inibidores de SGLT2, ou outras estratégias dirigidas à limpeza celular, reduzem o risco de doença após uma perda de peso sustentada.

Esta marca imunitária duradoura liga o historial de peso, a rotulagem química do ADN, a limpeza celular e o envelhecimento imunitário num processo único de recuperação lenta.

Depois de uma grande perda de peso, os cuidados poderão ter de incluir vigilância da inflamação durante anos, enquanto a investigação procura formas seguras de acelerar a recuperação do sistema imunitário.