Gordura castanha: TNAP é o novo “dial” do ciclo fútil da creatina

Compreender de que forma o organismo queima gordura é essencial para perceber diversos sistemas metabólicos - desde a regulação da temperatura corporal ao controlo do peso, passando pelos níveis de energia - e investigadores identificaram agora, em ratos, um novo “dial” molecular que regula a queima de gordura.

O trabalho foi conduzido por uma equipa da Universidade McGill, no Canadá, e centra-se na gordura castanha (ou tecido adiposo castanho), presente em quantidades mais reduzidas do que a gordura branca. Enquanto a gordura branca funciona sobretudo como reserva energética e está associada ao aumento de peso e à obesidade, a principal função da gordura castanha é gastar calorias para nos manter aquecidos.

Gordura castanha vs. gordura branca: o que cada uma faz

Há pouco tempo, ficou estabelecido que a gordura castanha não produz calor apenas de uma forma, mas sim por duas vias distintas. Uma é a via clássica, conhecida há muito, associada à proteína UCP1; a outra é mais recente e recebe o nome de ciclo fútil da creatina.

Até aqui, não era claro o que desencadeava o ciclo fútil da creatina - e, por isso, descobrir o “dial” que o liga pode ter relevância para melhorar a saúde em várias frentes.

Como o ciclo fútil da creatina é activado: o papel da TNAP

“Esta é a primeira vez que identificámos como uma via alternativa de produção de calor é activada, independentemente do sistema clássico”, afirma o bioquímico Lawrence Kazak, da Universidade McGill.

“Isso abre a porta para compreender como vários sistemas de queima de energia trabalham em conjunto para manter o corpo aquecido à temperatura ideal.”

A descoberta resultou de uma análise detalhada da gordura castanha de ratos expostos ao frio e das substâncias químicas que aí se foram acumulando.

Essas substâncias foram depois testadas em relação a uma enzima já conhecida como peça-chave do ciclo fútil da creatina: a fosfatase alcalina não específica de tecido (TNAP).

Os investigadores observaram que o glicerol, “a espinha dorsal de algumas moléculas de gordura”, conseguia activar a TNAP. Um mapeamento 3D avançado da enzima mostrou o mecanismo: o glicerol liga-se a uma cavidade específica na TNAP, que a equipa baptizou de “bolso do glicerol”.

Do “bolso do glicerol” à hipofosfatasia e à saúde óssea

Para confirmar a interpretação, a equipa analisou uma doença óssea rara associada a níveis baixos de TNAP, a hipofosfatasia, em que os ossos não calcificam adequadamente, tornando-se moles e frágeis.

Os cientistas examinaram registos genéticos de cerca de 500.000 pessoas na base de dados UK Biobank e associaram mutações no bolso do glicerol a menor densidade óssea e a actividade reduzida da TNAP - reforçando a ideia de que a TNAP funciona como um “dial” molecular crucial.

“Esta descoberta”, explica o biólogo celular Marc McKee, da Universidade McGill, “abre a porta a um novo tipo de tratamento, em que aumentar a actividade da enzima TNAP através do seu bolso do glicerol com compostos bioactivos naturais ou sintéticos poderia, potencialmente, reforçar as acções benéficas da enzima em doentes, ajudando a repor a mineralização óssea deficiente para níveis saudáveis.”

Ainda é cedo para falar em terapias, mas perceber como esta via de produção de calor na gordura castanha é ligada representa um avanço importante para, no futuro, se conseguir modulá-la.

Actualmente, a hipofosfatasia é tratada com terapêutica de substituição enzimática, mas esta exige três injecções por semana. Os autores esperam que os seus resultados possam orientar o desenvolvimento de medicamentos mais simples de administrar, e já existem candidatos a fármacos em avaliação.

Possíveis implicações para obesidade e diabetes

Embora a ligação mais directa seja à saúde óssea, os resultados também apontam para possíveis aplicações no combate à obesidade e à diabetes - situações em que o gasto energético tem um papel relevante.

Trabalhos anteriores já tinham relacionado o ciclo fútil da creatina com a obesidade em ratos, embora seja importante lembrar que estes animais têm, proporcionalmente ao tamanho do corpo, mais gordura castanha do que os seres humanos.

Investigações futuras poderão vir a clarificar que papel a TNAP desempenha nesses contextos. Para já, o estudo acrescenta uma peça importante ao entendimento da queima de energia: duas vias que actuam lado a lado, mas funcionam de forma independente.

“O nosso trabalho não só amplia a estrutura conceptual das vias de dissipação de energia, como também abre caminhos para o desenho, orientado pela estrutura, de activadores da TNAP, oferecendo uma alternativa direccionada à terapêutica de substituição enzimática para doença esquelética”, escrevem os investigadores no artigo publicado.

“As implicações mais amplas poderão estender-se muito para além do tecido adiposo e do osso.”

A investigação foi publicada na revista Nature.