Novo estudo liga inibidores de PCSK9 a maior sobrevivência na imunoterapia com inibidores de checkpoint

Os doentes oncológicos em imunoterapia quase sempre acumulam outras patologias. Uma parte significativa faz também medicação para o colesterol em paralelo com o tratamento do cancro - e durante muito tempo pareceu indiferente qual era o fármaco escolhido.

Dados recentes apontam para o contrário. Ao analisar milhares de registos clínicos, observou-se que pessoas medicadas com um fármaco mais recente para o colesterol viveram mais do que aquelas tratadas com uma estatina. E o efeito, ao que tudo indica, não se explica por benefícios cardiovasculares.

Uma diferença de sobrevivência inesperada

Os fármacos mais recentes em causa - os inibidores de PCSK9 - ajudam o fígado a remover do sangue o colesterol considerado nocivo. Na prática clínica, são usados para reduzir o risco de enfarte do miocárdio e de AVC em doentes com risco elevado.

Uma equipa do University of Texas Southwestern Medical Center (UT Southwestern) quis perceber se estes medicamentos poderiam ter um impacto adicional. Para isso, focou-se em doentes com cancro tratados com inibidores de checkpoint.

Estes fármacos de checkpoint “libertam” o sistema imunitário para atacar tumores. Nos registos analisados, os doentes que, além disso, tomavam um inibidor de PCSK9 viveram mais do que os que estavam medicados com uma estatina potente.

Ao fim de dois anos, cerca de 62% do grupo PCSK9 estava vivo, face a 51% no grupo da estatina. A diferença foi ainda mais marcada quando se olhou para a sobrevivência mediana.

Metade dos doentes em PCSK9 manteve-se viva até cerca de cinco anos. No grupo das estatinas, metade tinha morrido por volta de dois anos.

Como funcionou o estudo

Os resultados vieram do TriNetX, uma rede que agrega registos desidentificados de mais de 70 sistemas de saúde em todo o país. Essa dimensão permitiu fazer uma comparação mais equilibrada.

Foram avaliados três tipos de cancro tratados com fármacos de checkpoint - cancro do pulmão, melanoma e cancro do rim. Em todos os casos, cada doente tinha também feito um medicamento para o colesterol antes de iniciar a imunoterapia.

Depois do emparelhamento, ficaram 239 doentes no grupo dos PCSK9 frente a 239 no grupo das estatinas. No papel, os grupos eram semelhantes - idades próximas, historial cardíaco comparável e diagnósticos oncológicos equivalentes.

Assim, a diferença de sobrevivência ficou mais bem explicada pelo fármaco e não por algum desequilíbrio escondido. A maioria era idosa, com uma idade média perto dos 71 anos, e o cancro do pulmão era o diagnóstico mais frequente.

Não parece ser um efeito do coração

Um inibidor de PCSK9 é, antes de mais, um medicamento cardiovascular. A interpretação imediata seria: estes doentes viveram mais porque tiveram menos enfartes e AVC.

No entanto, os dados não sustentaram essa hipótese. Eventos cardíacos graves ocorreram a um ritmo muito semelhante nos dois grupos. O ganho de sobrevivência manteve-se mesmo quando se separou a análise dos problemas nas artérias.

Foi esse pormenor que levou os investigadores a aprofundar. Os benefícios cardiovasculares tendem a demorar anos a tornar-se evidentes e não explicariam uma diferença tão grande. Um fármaco do coração parecia estar a produzir efeitos fora do coração.

A pista do sistema imunitário

A investigação em laboratório dá uma possível explicação. Uma proteína chamada PCSK9 não atua apenas no metabolismo do colesterol - também pode ajudar células cancerígenas a passarem despercebidas ao sistema imunitário.

Ao bloqueá-la, os tumores podem tornar-se mais fáceis de identificar e de atacar. Estudos em animais mostram que combinar este bloqueio com fármacos de checkpoint reduz tumores mais do que os fármacos isoladamente.

A nova análise encaixa nessa ideia. Os doentes que tomavam o fármaco PCSK9 viveram mais tempo e recorreram menos frequentemente a urgências, camas hospitalares e cuidados intensivos.

Onde a evidência termina

Este tipo de estudo deteta associações, mas não demonstra uma relação de causa e efeito. Como os doentes não foram distribuídos aleatoriamente, diferenças não medidas podem justificar parte do afastamento entre grupos.

Além disso, os registos tinham lacunas. Em grande medida, faltavam dados sobre estádio do tumor, marcadores imunitários e outros tratamentos. Até a causa de morte não estava confirmada.

A amostra também foi dominada por doentes com cancro do pulmão e com doença cardiovascular relevante. Não se sabe se o padrão se repete em pessoas mais jovens e mais saudáveis. O sinal é promissor, mas está longe de ser prova.

Porque é que os ensaios são o passo seguinte

Nada disto altera, por agora, a forma como os médicos tratam o cancro. Um padrão em registos antigos é uma pista, não uma conclusão, e agir já com base nele seria prematuro.

Mesmo assim, a validação está em curso. Vários ensaios clínicos estão a testar fármacos PCSK9 em combinação com imunoterapia em cancro do pulmão e cancro do rim.

Um desses estudos junta o medicamento do colesterol a um inibidor de checkpoint em tumores do pulmão resistentes. Os primeiros sinais indicam boa tolerabilidade. Ainda assim, a vantagem permanece apenas uma indicação até chegarem os resultados dos ensaios.

Um tratamento que merece ser testado

Pela primeira vez, a evidência clínica - e não apenas dados em animais - sugere que um medicamento para o colesterol pode intensificar o ataque imunitário ao cancro. Até aqui, essa ligação existia sobretudo no laboratório.

Se os ensaios confirmarem o efeito, o impacto poderá chegar depressa. Os inibidores de PCSK9 já estão aprovados e são usados de forma ampla, com um historial de segurança prolongado, o que facilitaria a aplicação rápida de um benefício comprovado.

Para já, a mensagem para os médicos é de prudência. O sinal é suficientemente forte para justificar ensaios rigorosos - para distinguir entre uma coincidência e um tratamento real.