As expectativas estão elevadas para um novo composto potente destinado a reduzir os lípidos no sangue associados a doença cardíaca potencialmente fatal. Num ensaio recente, o fármaco oral TLC-2716 diminuiu os triglicéridos sanguíneos em quase 40% e o colesterol remanescente em mais de 60%.
O medicamento foi avaliado num ensaio clínico com 100 adultos saudáveis para medir o seu impacto num “interruptor” metabólico activo no fígado e no intestino, envolvido na produção e no processamento de gorduras. Tratou-se do primeiro estudo deste tipo em humanos, sendo necessários testes adicionais.
O alvo metabólico LXR⍺/NR1H3 e a ligação a doenças dos lípidos
Os investigadores começaram por identificar esse interruptor - o Receptor X do Fígado ⍺ (LXR⍺) - ao analisarem grandes bases de dados de genética humana. De seguida, estabeleceram a ligação a perturbações metabólicas relacionadas com lípidos no sangue através de randomização mendeliana, uma técnica robusta para relacionar expressão génica e resultados clínicos.
As perturbações metabólicas surgem quando a produção de gordura resultante da digestão ultrapassa a capacidade do organismo para a utilizar. O excesso de gordura adere às paredes das artérias e dá origem a placas.
Este processo está na origem das doenças cardiovasculares ateroscleróticas (ASCVD), incluindo a doença coronária, e também se associa a pancreatite aguda e à doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD, também conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica).
"Confirmámos que uma expressão mais elevada de NR1H3 [o gene que produz LXR⍺] no sangue provoca um aumento de TG [triglicéridos] em humanos, e a sua expressão também está associada a HDL-C [o chamado ‘bom’ colesterol] e a marcadores de doença hepática", escrevem os autores no artigo publicado.
A equipa, liderada por Johan Auwerx, biólogo no Instituto Federal Suíço de Tecnologia em Lausana (EPFL), investigou depois os efeitos de vários compostos sobre o NR1H3 em modelos roedores de doença metabólica, em organóides de fígado humano doente e em primatas não humanos.
Ensaio clínico de fase 1 com TLC-2716: desenho e principais resultados
Um dos compostos, o TLC-2716, destacou-se pela capacidade de reduzir lípidos no sangue, motivo pelo qual avançou para um ensaio clínico de fase 1. Nessa etapa, voluntários saudáveis receberam o fármaco ou um placebo.
O ensaio teve apenas 14 dias e foi parcialmente financiado pela empresa de biotecnologia OrsoBio. Com administração uma vez por dia, o TLC-2716 reduziu a actividade do LXR⍺ no fígado e no intestino, traduzindo-se em quedas relevantes de triglicéridos e de colesterol remanescente no sangue.
Em doses elevadas, os triglicéridos sanguíneos baixaram até 38.5%, e o colesterol remanescente diminuiu até 61% após uma refeição.
Os participantes tinham, à partida, níveis lipídicos relativamente normais e não estavam a tomar outros fármacos para reduzir lípidos.
"Todas as doses de TLC-2716 foram seguras e bem toleradas", relatam os investigadores.
O fármaco produziu "melhorias substanciais no metabolismo lipídico plasmático" e, segundo a equipa, o facto de ser tomado por via oral pode também representar uma vantagem, citando a "conveniência para o doente, menor custo e a possibilidade de combinar com outras terapêuticas de redução de lípidos".
Porque é importante actuar no fígado e no intestino sem afectar o resto do organismo
De acordo com uma nota da EPFL, o estudo enfrenta um dilema que tem "travado a área durante anos": como baixar os lípidos no sangue sem interferir com o trabalho útil dos receptores X do fígado noutras partes do corpo.
O LXR⍺ regula genes envolvidos na produção e no manuseamento de gorduras no fígado, no intestino e no tecido adiposo, e participa nas vias protectoras do colesterol. Alterar o seu efeito de forma generalizada poderia trazer mais riscos do que benefícios.
Assim, a chave foi desenvolver um composto com actividade restrita ao fígado e ao intestino. O TLC-2716 funcionou, em parte, por não afectar os receptores X do fígado noutros locais do organismo.
Esta selectividade foi confirmada antes do início do ensaio, em modelos animais e em estudos toxicológicos, e também através de "amostragem intensiva" durante vários dias após a administração das primeiras doses baixas aos participantes.
Segundo os autores, o composto abrandou a síntese de gordura no fígado e a absorção de gordura alimentar, além de aumentar a remoção de gordura da circulação.
Próximos passos e cautelas na interpretação
Apesar dos resultados serem encorajadores, o TLC-2716 continua nas fases mais iniciais de avaliação clínica. O passo seguinte passa por ensaios mais longos, administrando o fármaco a pessoas com excesso de peso e obesidade e perfis lipídicos desfavoráveis: indivíduos com hipertrigliceridemia (triglicéridos a mais no sangue) e MASLD (gordura a mais no fígado).
Os investigadores mostram-se motivados pelos dados obtidos em voluntários saudáveis, que sugerem que o TLC-2716 pode trazer benefícios ainda maiores em pessoas com níveis lipídicos mais elevados; ainda assim, salientam que estes resultados preliminares "devem ser interpretados com cautela".
Pelo menos para já, os "benefícios metabólicos consistentes" observados no ensaio de fase 1 e nos estudos em animais sustentam a continuação dos testes clínicos para avaliar se o TLC-2716 poderá ajudar no tratamento de doenças cardiometabólicas.
O estudo foi publicado na Nature Medicine.
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