Cerca de 10 por cento das pessoas que tomam estatinas para reduzir o colesterol desenvolvem dores musculares sem causa evidente, o que leva muitos a interromperem estes medicamentos potencialmente salvadores de vidas.
Investigadores da Universidade de Columbia e da Universidade de Rochester, nos EUA, mostraram agora que os sintomas musculares associados a estatinas (SAMS), como dores e fadiga, decorrem de uma entrada excessiva de cálcio nas células musculares - um processo que provoca lesão dos tecidos e pode originar complicações potencialmente fatais.
O que as estatinas fazem ao colesterol
As estatinas atuam ao bloquear uma enzima indispensável à biossíntese do colesterol no fígado. Com isso, os níveis de colesterol LDL, considerado “mau”, descem no sangue, ajudando a prevenir uma das principais causas de morte nos EUA: as doenças cardiovasculares, como a aterosclerose, em que se acumulam depósitos de gordura nos vasos sanguíneos.
Como as estatinas afetam o RyR1 e o “portão” do cálcio
Para além do alvo pretendido, as estatinas também interferem com moléculas “fora do alvo”, incluindo uma proteína chamada recetor de rianodina 1 (RyR1). O RyR1 é um canal, com formato semelhante a um cogumelo, que funciona como uma porta localizada no retículo sarcoplasmático - uma estrutura em forma de rede que envolve as fibras musculares.
O RyR1 comporta-se como um segurança à porta de uma discoteca: abre e fecha a passagem que permite a entrada de iões de cálcio no músculo. Esse fluxo de cálcio é um passo essencial para permitir as contrações musculares.
Recorrendo a ratos como modelos, a equipa observou com precisão a forma como as estatinas se ligam ao RyR1, usando uma técnica de imagem denominada microscopia crioeletrónica (crio-EM).
Na crio-EM, as amostras biológicas são congeladas de forma ultrarrápida e, depois, atingidas por feixes de eletrões. O padrão de desvio desses eletrões revela estruturas minúsculas, permitindo aos cientistas produzir imagens 3D de grande detalhe de elementos como proteínas e visualizar as moléculas que as compõem.
Ainda assim, fármacos redutores do colesterol como a sinvastatina podem manter estas “portas” abertas, deixando escapar iões de cálcio para o interior das células musculares. Esse cálcio pode danificar diretamente o músculo ou ativar enzimas que o degradam.
Sintomas, grupos de maior risco e complicações raras
Como consequência, utilizadores de estatinas podem sentir dor persistente, fraqueza, sensibilidade ao toque e cãibras. O problema agrava-se em pessoas com mutações no RyR1, que também podem sofrer episódios de hipertermia maligna (um sobreaquecimento grave desencadeado por medicação) ou fraqueza do diafragma, conduzindo a diminuição da função pulmonar e a perturbações respiratórias.
Em situações raras, mas potencialmente fatais, os efeitos secundários das estatinas podem induzir rabdomiólise, uma síndrome grave em que os tecidos musculares se rompem e libertam conteúdo para a corrente sanguínea, acabando por causar insuficiência renal.
Também pode ocorrer raramente a igualmente chocante miosite necrosante mediada por autoimunidade, uma condição em que o sistema imunitário se vira contra os próprios tecidos e destrói tecido muscular.
A explicação do “portão” de cálcio com fuga poderá não ser válida para todos os casos de SAMS; contudo, ao compreender este mecanismo, pode tornar-se mais fácil identificar pessoas em risco de intolerância às estatinas. Só nos EUA, cerca de 40 milhões de adultos tomam estatinas, e aproximadamente 10 por cento dos tratados apresentam SAMS.
"Tenho tido doentes a quem foram prescritas estatinas e que recusaram tomá-las por causa dos efeitos secundários", afirma o autor principal Andrew Marks, cardiologista na Faculdade de Medicina e Cirurgia Vagelos da Universidade de Columbia.
"É a razão mais comum para os doentes abandonarem as estatinas, e é um problema muito real que precisa de uma solução."
Os investigadores apontam duas opções promissoras. A primeira passa por redesenhar as estatinas para que deixem de se ligar ao RyR1, mantendo ainda assim a inibição da produção de colesterol no fígado.
Em alternativa, quando a equipa tratou ratos intolerantes a estatinas com Rycal - uma classe experimental de fármacos usada no tratamento de doentes com doenças musculares raras - conseguiu fechar os “portões” de cálcio com fuga no RyR1 e impedir a fraqueza muscular induzida pela sinvastatina.
Esta investigação foi publicada no Jornal de Investigação Clínica.
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