Um campo de batalha de nutrientes
A asparagina é um aminoácido presente em alimentos como espargos, ovos, batatas e em muitos alimentos ricos em proteína.
Durante muito tempo, passou despercebida para quase toda a gente - mais um nome na lista de nutrientes. Isso mudou quando um estudo seguiu, passo a passo, o que lhe acontece no organismo depois de um diagnóstico de cancro.
Tanto os tumores como as células imunitárias precisam de asparagina para se manterem ativas. E quem fica com a maior parte não é decidido apenas pela alimentação. Um único gene de uma bactéria intestinal comum tem estado, na prática, a fazer essa escolha.
A nutrient battlefield
Investigadores do Weill Cornell Medicine rastrearam esta competição escondida até ao microbioma intestinal, onde vivem biliões de microrganismos no intestino humano.
O Dr. Chunjun Guo, do Weill Cornell Medicine, co-liderou o trabalho. A sua equipa mostrou que bactérias intestinais conseguem controlar a quantidade de um nutriente essencial que chega a um tumor.
No centro está a asparagina, um bloco de construção de proteínas de que as células cancerígenas e as células T (que combatem a doença) precisam para crescer. Quem conseguir mais vantagem deste nutriente ganha terreno dentro do tumor.
Asparagine on both sides
As células T CD8 (killer) são células imunitárias que procuram e destroem diretamente o cancro, enquanto as células tumorais competem pelos mesmos nutrientes. Ambas dependem da asparagina.
Ela ajuda na montagem de proteínas e na sobrevivência celular, tornando-se um recurso precioso no ambiente apertado e pobre em nutrientes dentro de um tumor.
Vários artigos já descreveram o apetite do cancro por este aminoácido, incluindo no cancro colorrectal. As células T também precisam dele, sobretudo quando estão a aumentar em número. É como se os dois lados partilhassem a mesma despensa.
O que não estava claro era se algo fora do tumor controlava quanta asparagina chegava lá. A dieta, por si só, não explicava a variação.
The bacterial enzyme
A equipa de Guo concentrou-se na bactéria intestinal comum Bacteroides ovatus e num gene que ela por vezes transporta, chamado bo-ansB.
Esse gene codifica uma enzima que degrada a asparagina antes de o corpo a absorver.
Com o bo-ansB ativo, a B. ovatus quebra grande parte da asparagina no intestino. Menos passa para a corrente sanguínea e menos chega ao tumor.
Quando o gene é removido, o aminoácido segue o seu caminho até quem mais dele precisar.
Este cenário deu aos investigadores um teste bastante limpo: ao retirar apenas esse gene bacteriano, todo o resto permanece igual.
Mice and microbes
A equipa usou ratinhos livres de germes, criados sem bactérias intestinais, e colonizou-os com comunidades microbianas humanas.
Alguns receberam bactérias com o bo-ansB intacto; outros receberam bactérias com o gene desativado por CRISPR. Cada rato desenvolveu tumores colorrectais e recebeu uma dieta rica em asparagina.
A questão era perceber se o aminoácido alimentaria o tumor ou as células imunitárias, sendo o comportamento bacteriano a única variável.
Para mapear a cadeia completa, a equipa seguiu moléculas marcadas, analisou a atividade genética célula a célula e desativou, em sequência, genes individuais das células T.
Os modelos em ratinho mantiveram as variáveis sob controlo. Os dados microbianos humanos devolveram os resultados à relevância do mundo real.
A variety of outcomes
Nos ratinhos com bactérias com bo-ansB intacto, a dieta rica em asparagina ajudou os tumores a prosperar. As bactérias consumiam o aminoácido no intestino, menos chegava ao tumor, e as células cancerígenas acabavam por beneficiar.
Com o gene desativado, a mesma dieta produziu o efeito inverso. Mais asparagina chegou ao tumor através do sangue.
As células T CD8 absorveram-na, expandiram-se e responderam com força contra o cancro. Um único gene foi suficiente para inclinar o desfecho.
Resultados claros de causa e efeito são raros na investigação do microbioma, que mais frequentemente encontra padrões ao nível da comunidade do que mecanismos específicos.
Um estudo anterior associou bactérias intestinais à resposta à imunoterapia no melanoma, mas sem identificar a atividade responsável.
A stem-like state
A parte mais inédita surgiu ao nível celular. As células T CD8 com mais asparagina não se limitaram a multiplicar-se - entraram num estado que os investigadores descrevem como “semelhante ao de células estaminais”.
Isto significa que conseguem renovar-se continuamente, gerando vaga após vaga de descendentes capazes de matar células tumorais.
São precisamente estas células de que a imunoterapia depende. Os ratinhos com mais asparagina e sem bo-ansB produziram mais destas células do que qualquer outro grupo.
Há muito que se suspeitava que os micróbios pudessem influenciar a “forma física” das células T. Esta é a primeira vez que um gene bacteriano específico é ligado ao potencial “stem-like” de células T que combatem tumores.
The SLC1A5 gate
O SLC1A5 revelou-se o principal “porteiro”: uma proteína de superfície que deixa a asparagina entrar nas células T.
Com mais aminoácidos disponíveis, as células CD8 aumentaram a produção de SLC1A5. Entrou mais asparagina - e seguiu-se a resposta “stem-like”.
Bloquear diretamente o SLC1A5 eliminou o benefício. As células T deixaram de conseguir absorver o excesso, e o efeito anti-tumoral colapsou.
Esse ensaio fechou o circuito entre o gene bacteriano, o intestino e a célula imunitária.
Em dados humanos, genes de micróbios intestinais que consomem aminoácidos eram mais comuns à medida que o cancro colorrectal avançava.
Outras investigações mostraram que tumores colorrectais em fases mais tardias dependem fortemente de produzir a sua própria asparagina.
Toward personalized care
Pela primeira vez, cientistas identificaram um gene bacteriano, um aminoácido e um transportador celular que, em conjunto, influenciam se a proteína na dieta ajuda ou atrapalha um tumor.
As consequências práticas deverão surgir. Um dia, médicos poderão testar o microbioma de um doente para bo-ansB antes de iniciar imunoterapia.
Essa informação também poderá orientar a combinação de fármacos com dietas ajustadas ao microbioma, ou o desenho de probióticos que deixem mais asparagina disponível para as células imunitárias.
“O nosso objetivo é terapia personalizada”, disse o Dr. Nicholas Collins, do Weill Cornell. O caminho até ao uso clínico é longo, mas já existe um mapa.
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