Karyoptose revela uma nova via de morte neuronal na Doença de Alzheimer

Em todos os casos de Doença de Alzheimer, há neurónios que acabam por morrer - e é essa perda gradual que, ao longo do tempo, vai levando consigo a memória e traços da personalidade.

Os cientistas já descreveram vários mecanismos pelos quais as células podem morrer, e sabe-se que proteínas tóxicas conseguem dar início ao processo. Ainda assim, as vias conhecidas não explicam todos os neurónios que se perdem.

Havia células nervosas a morrer através de um percurso que não constava das listas habituais - e o ponto de partida surgia numa zona inesperada da célula.

Uma morte mais silenciosa

Investigadores do King’s College London (KCL) deram agora um nome a esse caminho negligenciado.

Chamaram-lhe karyoptose, uma forma de morte celular que começa no núcleo, o compartimento onde se encontra o ADN.

O trabalho foi liderado pela Dra. Rebecca Casterton, primeira autora do estudo e investigadora no King’s.

A equipa observou repetidamente a mesma sequência em células em declínio: o núcleo perdia a forma arredondada, encolhia e, por fim, fragmentava-se.

A célula não “colapsava” simplesmente. Antes de morrer, expulsava ativamente o material nuclear partido através da própria membrana, empacotando-o em pequenas bolhas delimitadas por membrana.

No interior do núcleo

A revestir a parede interna do núcleo existe a lâmina nuclear, uma rede de proteínas que mantém a estrutura rígida e o ADN bem organizado. Uma parte importante desse suporte depende de uma proteína de longa duração chamada LaminB1.

Quando proteínas tóxicas inundam a célula, a LaminB1 recebe uma marca química, perde estabilidade na ligação e a lâmina nuclear começa a desfazer-se.

Segundo o estudo, esta falha estrutural acontece antes de surgir qualquer dano detetável no ADN da célula.

A acumulação destas proteínas que se aglomeram é uma característica marcante de praticamente todas as grandes doenças que destroem células cerebrais, como descreve uma revisão.

Neste caso, pareciam ser as próprias proteínas - e não lesões no ADN - a desencadear o colapso.

Não são os suspeitos do costume

Durante décadas, o modelo “clássico” de autodestruição celular foi a apoptose, um programa interno que desmonta a célula de forma organizada.

No entanto, os neurónios resistem à apoptose de forma pouco habitual, o que deixou uma questão em aberto sobre como morrem na demência.

A karyoptose não corresponde à apoptose. E também não se enquadra nos outros modos de morte celular já descritos.

Trabalhos recentes mostraram que os neurónios podem morrer por mais do que uma via e identificaram um caminho separado em células cerebrais com Alzheimer. Este tipo de colapso não coincidiu com nenhum deles.

A equipa procurou as assinaturas químicas que cada forma conhecida de morte celular costuma deixar - e não encontrou nada.

Não havia enzimas que impulsionam a apoptose, nem ruturas típicas de outros tipos. O único gatilho consistente era a acumulação de proteínas tóxicas.

A proteína que controla o processo

Se as proteínas tóxicas dão o primeiro empurrão, uma proteína de sinalização do stress chamada quinase p38 é quem executa o processo.

Esta proteína adiciona uma marca química à LaminB1 e essa pequena alteração parece ser o que fragiliza o núcleo a partir de dentro.

Quando os investigadores bloquearam a p38 com um fármaco, os danos nucleares diminuíram em neurónios de rato cultivados numa placa. Nas mesmas condições, as células mantiveram a estrutura e sobreviveram.

A mesma estratégia também resultou em moscas-da-fruta geneticamente modificadas para transportar uma mutação associada a algumas formas hereditárias de ELA e demência frontotemporal.

Moscas cujos neurónios normalmente entrariam em falência viveram mais tempo e deslocaram-se melhor quando a atividade da p38 foi reduzida.

Sinais em doentes

Células numa placa e moscas em laboratório são uma coisa; o teste mais exigente era perceber se a karyoptose também aparece em pessoas.

A equipa analisou tecido cerebral doado de doentes que morreram com demência.

Com recurso a análise computacional, os investigadores examinaram cerca de 3,000 células cerebrais de 28 doentes e procuraram os sinais característicos de um núcleo encolhido e em falência. O padrão estava presente.

No córtex frontal, a região imediatamente atrás da testa, cerca de 35 por cento das células de doentes com Doença de Alzheimer mostravam sinais de karyoptose. Em cérebros envelhecidos saudáveis, apenas cerca de 15 por cento apresentavam esses sinais.

Até este trabalho, ninguém tinha demonstrado que este tipo de morte celular era uma característica generalizada na Doença de Alzheimer e na demência frontotemporal.

O processo tinha sido identificado pela primeira vez numa única doença rara. Agora, este estudo encontra-o em ação em condições que afetam milhões.

O que isto permite

O estudo estabelece uma sequência clara de acontecimentos. Liga a acumulação de proteínas tóxicas a uma forma específica de morte dos neurónios e identifica a proteína que controla o passo crítico.

A ausência desta ligação tornava mais difícil apontar alvos eficazes para proteger neurónios. Como a p38 é uma quinase, representa um alvo que, em princípio, pode ser inibido por fármacos.

Alguns medicamentos que bloqueiam a p38 já tinham sido testados contra o Alzheimer em investigações anteriores, o que dá a esta via uma vantagem inicial como alvo terapêutico.

“Começámos a traçar o roteiro de como a karyoptose funciona, e estou entusiasmada por ver os futuros avanços que isto poderá impulsionar na comunidade de investigação em demência e para lá disso”, disse Casterton.

Para os milhões que vivem com estas doenças, a descoberta aponta para um novo alvo promissor que, um dia, poderá ajudar a abrandar a perda de células cerebrais antes de surgirem os piores sintomas.