Asparagina, bo-ansB, Bacteroides ovatus e SLC1A5: como o microbioma intestinal decide o cancro colorrectal

A asparagina é um aminoácido presente em alimentos como espargos, ovos, batatas e em muitos outros produtos ricos em proteína.

Durante muito tempo, foi um componente pouco notado nos rótulos nutricionais - até que um estudo acompanhou, com precisão, o que lhe acontece no organismo após um diagnóstico de cancro.

Tanto os tumores como as células do sistema imunitário precisam de asparagina para se manterem activos. E a questão de quem recebe mais não depende apenas da alimentação: um único gene, existente numa bactéria intestinal comum, tem estado a inclinar essa balança.

Um campo de batalha de nutrientes

Investigadores do Weill Cornell Medicine rastrearam esta competição discreta até ao microbioma intestinal, onde vivem biliões de microrganismos no intestino humano.

O trabalho foi co-liderado pelo Dr. Chunjun Guo, do Weill Cornell Medicine. A sua equipa demonstrou que bactérias intestinais conseguem determinar quanta quantidade de um nutriente essencial chega a um tumor.

No centro da história está a asparagina, um “tijolo” das proteínas de que tanto as células cancerígenas como as células T que combatem a doença necessitam para crescer. No microambiente tumoral, quem consegue captar mais deste recurso ganha vantagem.

Asparagina nos dois lados

As células T citotóxicas CD8 são células imunitárias que localizam e destroem directamente o cancro, enquanto as células tumorais disputam com elas os mesmos nutrientes. Ambas dependem de asparagina.

Este aminoácido sustenta a montagem de proteínas e a sobrevivência celular, o que o torna especialmente valioso dentro de um tumor - um espaço apertado e frequentemente pobre em nutrientes.

Vários trabalhos já tinham descrito o apetite do cancro por este aminoácido, incluindo em doença colorrectal. Mas as células T também precisam dele, sobretudo quando estão a aumentar rapidamente em número. Em termos práticos, os dois lados recorrem à mesma “despensa”.

Ainda não era claro se existia algum factor fora do tumor a controlar quanta asparagina acabava por chegar a esse local. A alimentação, por si só, não explicava as diferenças observadas.

A enzima bacteriana

A equipa de Guo concentrou-se em Bacteroides ovatus, uma bactéria intestinal frequente, e num gene que, por vezes, ela transporta: o bo-ansB.

Esse gene codifica uma enzima capaz de degradar a asparagina antes de o organismo a absorver.

Quando o bo-ansB está activo, a B. ovatus decompõe grande parte da asparagina presente no intestino. Como consequência, menos aminoácido passa para a corrente sanguínea e menos chega ao tumor.

Se o gene for removido, a asparagina deixa de ser consumida dessa forma e segue o seu caminho até quem dela mais precisar.

Este cenário permitiu um teste muito controlado: ao retirar apenas esse gene bacteriano, tudo o resto se mantém inalterado.

Ratinhos e micróbios

Para testar a hipótese, a equipa recorreu a ratinhos isentos de germes, criados sem bactérias intestinais, e colonizou-os com comunidades microbianas humanas.

Alguns receberam bactérias com o bo-ansB intacto; outros receberam bactérias em que o gene foi desactivado por CRISPR. A todos foram induzidos tumores colorrectais e foi dada uma dieta rica em asparagina.

A dúvida era simples: com o comportamento bacteriano como única variável, a asparagina iria alimentar sobretudo o tumor ou, pelo contrário, as células do sistema imunitário?

Para reconstruir toda a cadeia de acontecimentos, os investigadores seguiram moléculas marcadas, analisaram a actividade genética célula a célula e desligaram, em sequência, genes individuais nas células T.

Os modelos em ratinho permitiram manter as variáveis sob controlo. A inclusão de dados de microbiomas humanos devolveu aos resultados relevância para condições do mundo real.

Uma diversidade de desfechos

Nos ratinhos que transportavam bactérias com o bo-ansB funcional, a dieta rica em asparagina acabou por favorecer o crescimento tumoral. As bactérias consumiam o aminoácido no intestino, menos chegava ao tumor e as células cancerígenas saíam beneficiadas.

Quando o gene foi desactivado, a mesma dieta produziu o efeito inverso. Mais asparagina passou para o tumor através do sangue.

As células T CD8 captaram esse aminoácido, expandiram-se e exerceram uma pressão forte contra o cancro. Um único gene bastou para alterar o resultado.

Em investigação sobre microbioma, encontrar relações claras de causa-efeito é pouco comum, já que muitas vezes os estudos se limitam a padrões ao nível da comunidade microbiana, em vez de mecanismos específicos.

Um trabalho anterior tinha associado bactérias intestinais à resposta à imunoterapia no melanoma, sem identificar qual era a actividade concreta por trás do fenómeno.

Um estado semelhante ao de células estaminais

A novidade mais marcante surgiu ao nível celular. Quando havia mais asparagina disponível, as células T CD8 não se limitaram a multiplicar-se: entraram num estado que os investigadores descrevem como semelhante ao de células estaminais.

Na prática, isto significava que essas células conseguiam renovar-se continuamente, ao mesmo tempo que geravam sucessivas “vagas” de descendentes capazes de eliminar células tumorais.

São precisamente estas células que a imunoterapia procura explorar. Os ratinhos com mais asparagina e sem bo-ansB produziram mais células deste tipo do que qualquer outro grupo.

Há muito que se suspeitava que os micróbios poderiam influenciar a aptidão das células T. Aqui, pela primeira vez, foi ligado um gene bacteriano específico ao potencial “estaminal” de células T que combatem tumores.

A porta de entrada SLC1A5

A SLC1A5 revelou-se o elemento-chave de controlo: uma proteína de superfície que permite a entrada de asparagina nas células T.

Com mais aminoácidos disponíveis, as células CD8 aumentaram a produção de SLC1A5. Entrava mais asparagina e, em seguida, surgia a resposta de tipo estaminal.

Quando a SLC1A5 foi bloqueada directamente, o benefício desapareceu. As células T deixaram de conseguir absorver o excedente, e o efeito antitumoral colapsou.

Este ensaio fechou o circuito entre o gene bacteriano, o intestino e a célula imunitária.

Em dados humanos, genes de micróbios intestinais que consomem aminoácidos eram mais frequentes à medida que o cancro colorrectal avançava.

Outros estudos também observaram que tumores colorrectais em fases mais tardias dependem fortemente da capacidade de produzir a sua própria asparagina.

Rumo a cuidados personalizados

Pela primeira vez, foram identificados em conjunto um gene bacteriano, um aminoácido e um transportador celular que, combinados, influenciam se a proteína ingerida na dieta ajuda ou atrapalha um tumor.

As implicações práticas podem vir a ser importantes. No futuro, médicos poderão testar o microbioma de um doente para detecção de bo-ansB antes de iniciar imunoterapia.

A mesma informação poderá servir para combinar fármacos com dietas adaptadas ao microbioma individual, ou para desenhar probióticos que deixem mais asparagina disponível para as células imunitárias.

“ O nosso objectivo é uma terapia personalizada ”, afirmou o Dr. Nicholas Collins, do Weill Cornell. O caminho até à aplicação clínica ainda é longo, mas agora existe um mapa.